医药生物行业专题：中国创新药出海展望——量变积累引发质变创新药出海靠授权：2022年25笔，里程碑214亿美元
12010-2019年授权交易共16笔，2022年单年25笔
22022年里程碑金额214亿美元，但首付款同比降22.8%
3大药企独立开发中位数销售额22.93亿美元，小型biotech为2.78亿美元
25个2022年中国药企license-out项目2010-2019年合计16个 p.18
214亿美元2022年里程碑金额同比+79.2%；首付款-22.8% p.19
65个中国药企海外多中心III期项目涉及27家企业，截至2023年2月 p.20
22.93亿美元大药企独立开发FIC药销售额中位数小型biotech为2.78亿美元 p.6
老板之问
- 中国创新药出海到了什么阶段？
- 2020年起进入第二阶段：2010-2019年共16笔，2022年单年25笔 p.18
- 交易规模有多大？
- 2022年里程碑金额214亿美元（+79.2%），但2022年首付款10.7亿美元同比下降22.8% p.19
- 授权给大药企有什么好处？
- 海外研究称大药企参与的FIC药物销售峰值更高，独立开发中位数22.93亿美元对2.78亿美元 p.6
- 出海靠什么底气？
- 部分药物头对头或非头对头数据占优，如泽布替尼对伊布替尼ORR 80.4%对72.9% p.22
- 授权公告后股价会涨吗？
- 海外授权方首日多涨；中国26项样本首日16涨10跌，幅度多在个位数 p.25
对德国、瑞士和欧洲的含义
直接涉及欧洲的内容很少：亿一生物F-627的德国（APOGEPHA，首付款40万美元、里程碑3850万美元）、瑞士（总金额697.5万美元）、希腊与塞浦路斯授权，以及康方、百济神州授予的“北美、欧洲、日本”权益。报告主要围绕美国市场，未讨论欧盟EMA审评、定价与报销。
逻辑链：为什么 → 怎么传导 → 所以怎么做
为什么授权
研发成功率 p.5BD项目成功率高于未合作项目
销售峰值 p.6大药企参与者峰值更高
资金与风险 p.4大药企承担临床成本
怎么传导
数据过硬 p.22泽布替尼ORR 80.4%对72.9%
交易兑现 p.19首付款加里程碑加销售提成
资本市场反馈 p.25授权公告首日多涨
所以怎么做
授权大药企 p.9合伙伴规模是估值关键
做国际III期 p.2065个项目已启动
建欧美销售队 p.24进阶形式，BTK美国占65%
关键数据图
中国药企license-out交易数，2010-2022年（个）
中国药企出海里程碑付款金额（亿美元）
中国药企出海首付款金额（亿美元）
核心观点
- BD（授权合作）是行业成熟的产物，大药企参与能提高研发成功率并带来更高销售峰值 p.4依据2010-2020年FDA批准的50款FIC肿瘤药物中，46%由小型biotech独立发起、16%涉及合作；大药企独立开发中位数销售额22.93亿美元，小型biotech独立开发2.78亿美元推理大药企承担临床成本与风险，评估标准更严，商业化能力强前提样本仅为肿瘤领域的50款已上市FIC药，存在幸存者偏差；授权项目本身可能更优质
- BD交易金额主要由合作伙伴规模与产品新颖性决定，预付款随研发阶段上升 p.9依据回归分析102个生物药授权协议：合作伙伴类型+122.8%、产品新颖性+61.7%；1996-2013年预付款临床前1360万美元，III期3540万美元推理大药企资金足、销售能力强，FIC估值更高前提回归自变量定量解释仅32%-54%，其余为管理层主观判断；样本小、年代久
- 中国创新药出海以2020年为界进入第二阶段，交易数量与金额快速增长 p.18依据授权交易数：2010-2019年合计16笔，2020年12笔，2021年16笔，2022年25笔；2022年里程碑付款214亿美元，其中科伦与默沙东7款ADC近百亿美元推理研发积累近十年，多个产品疗效获国际认可前提交易数含小额区域授权（如亿一生物F-627五笔）；金额为里程碑“最高可达”而非实收；2022年首付款同比-22.8%
- 中国药企的国际多中心III期临床已形成规模，百济神州居首 p.20依据截至2023年2月18日共65个项目、涉及27家企业；百济14个，复宏汉霖8个；16家布局肿瘤推理更多药企自己推向海外前提仅为Insight数据库统计，不含单中心海外试验
- 出海的底气来自部分药物的临床数据优于国际主流药 p.22依据ALPINE试验：泽布替尼ORR 80.4%对伊布替尼72.9%，24个月PFS率78.4%对65.9%，房颤/房扑5.2%对13.3%；AK112 ORR 63.4%对帕博利珠单抗27%推理疗效更优或安全性更好的药物更易获得国际认可前提仅泽布替尼为头对头；其余为不同试验间的非头对头比较，不可直接比较
- 授权公告后授权方股价首日普遍上涨，中国市场对BD认可度较高 p.25依据海外14项样本授权方首日11涨3跌；中国26项样本首日约16涨10跌，2022年起部分重磅BD当周涨幅超20%推理BD带来现金流与外部背书前提未剔除大盘和同日其他消息；个别大额交易（如百济神州诺华）首日反跌4.68%
- 出海进度仍受研发、审评差异和合作进展约束 p.26依据Pharmapremia统计：Ⅰ期成功率52.0%，Ⅱ期仅28.9%，Ⅲ期57.8%；中美审评机制不同（FDA“宽进严出”，中国“严进严出”）推理药物研发高风险、长周期，需适应不同审评程序前提仅为定性风险提示，未量化
可落地的做法
- 以授权（license-out）出海：把海外权益授予大药企，换取首付款、里程碑和销售提成 p.9条件：产品需有国际认可的数据；FIC或BIC潜力、合作伙伴规模是估值的主要驱动
- 授权对象选大药企，并尽早（Ⅱ、Ⅲ期前）锁定合作 p.26条件：错过Ⅱ、Ⅲ期合作窗口会失去经验和资金支持
- 按地区拆分权益（如大中华区自留、海外授出；或按国家分别授权） p.17条件：金额较小，适合产品已上市或NDA阶段的小公司；需管理多个合作方
- 积累国际多中心III期数据，争取头对头优效 p.22条件：成本高、周期长；非头对头比较不被认可
- 进阶形式：在欧美组建销售团队 p.24条件：以BTK抑制剂为例，美国占全球销售约65%；报告只提示方向，无成本数据
论证成立
- 2010-2022年各年授权交易数 p.18第15-17页清单行数（16、12、16、25）与第18页图完全一致，可逐笔核对
- 中国药企国际多中心III期项目统计 p.20图中各企业项目数相加为65，企业数27，与文字一致
- BD金额由合作伙伴规模和产品新颖性主导、预付款随研发阶段上升 p.9回归与预付款数据来自同行评审论文，方向与常识及报告内案例一致
存疑之处
- BD使大药企参与的药物销售峰值更高 p.6样本仅50款已上市肿瘤FIC药，存在幸存者偏差；授权项目可能本身更优质，因果可能倒置
- 2015-2022年top10 BD“成功多于失败” p.1113对11差距很小，且40个仍在进行，近年项目尚未出结果，时间偏差明显
- BD公布后股价普遍上涨 p.25第25页26项中约16涨10跌，多为个位数，未剔除大盘；第14页“下跌幅度较小”与表内-14.93%、-17.4%矛盾；百济神州诺华首日反跌4.68%
- 2022年出海“保持快速增长” p.192022年首付款同比-22.8%；交易数里含亿一生物F-627的5笔小额区域授权（如首付款10万美元）
- 中国药企“更优临床数据” p.23仅泽布替尼为头对头；舒沃替尼对amivantamab、AK112对帕博利珠单抗均为不同试验的ORR对比，人群、终点不同
- 交易总额代表出海成果 p.15里程碑和总金额是附条件的最高值，大量项目为临床前或I期，实收可能很低；百济神州与Celgene合作已终止
- 调研与回归的样本 p.10高管调研仅16人；回归102例且表中n=69出现重复，样本描述自相矛盾
- 卖方立场 p.27天风证券披露可能持有或服务所提及公司，报告结论偏向“出海利好股价”
反方意见
- BD公告对股价有稳定正向推动公告前预期、大盘涨跌和后续临床结果更主导股价；若市场已提前定价或交易被视为“贱卖”权益，则可能下跌，如百济神州诺华首日-4.68%
- 授权给大药企能提高成功率大药企可能因战略调整终止合作（百济神州与Celgene终止），授权后失去开发控制权和长期利润；自行开发的创新药在部分情形仍可更高回报
- 中国创新药因数据过硬而获国际认可跨试验比较有人群差异；若FDA要求本土外人群数据或头对头试验，疗效优势可能不成立
需要用官方数据核实
| 关键数字或判断 | 核实来源 |
|---|---|
| 2020-2022年中国药企license-out笔数与金额（首付款、里程碑） | 各上市公司公告（港交所、上交所）、美国SEC备案 |
| ALPINE试验终期结果与泽布替尼获批情况 | 美国FDA、欧洲药品管理局EMA、国家药监局 |
| 各期临床成功率 | FDA、欧洲药品管理局EMA 公布的统计 |
| BTK抑制剂全球及美国销售额 | 各公司年报与季报 |
一图看数据
占比与比率一览（%）
关键数据
46 %FIC肿瘤药物发起者：小型biotech独立发起占比 p.4 第三方机构2010-2020年FDA批准的50款FIC肿瘤药 · 2010-2020 · Nature Reviews Drug Discovery
其中46%的项目由小型biotech独立发起，16%涉及biotech合作，合计超过60%
22.93对2.78 亿美元独立开发产品销售额中位数：big pharma对小型biotech p.6 第三方机构50款FIC肿瘤药上市后销售峰值 · 截至论文发表 · Nature Reviews Drug Discovery
产品的中位数销售额（22.93亿美元）远超小型biotech公司独立开发产品的中位数销售额（2.78亿美元）
1360对3540 万美元BD平均预付款：临床前对III期 p.8 第三方机构1996-2013年781项授权交易 · 1996-2013 · Nature Reviews Drug Discovery
临床前药物BD平均预付款仅为1360万美元，不及III期临床药物BD平均预付款3540万美元的一半
122.8；61.7 %合作伙伴类型与产品新颖性对BD金额的影响 p.9 第三方机构102个生物药授权协议回归（肿瘤类分别186.7%、107%） · 近10年 · Nature Biotechnology
合作伙伴类型（122.8%，肿瘤类186.7%）及产品新颖性（61.7%，肿瘤类107%）
32-54 %客观定量因素对BD金额的解释份额 p.10 第三方机构其余46%-68%为管理层主观因素；调研16位biotech高管 · 近10年 · Nature Biotechnology
客观定量因素实际影响只占到32%-54%，余下的46-68%则体现为交易双方管理
13对11 个2015-2022年全球top10 BD后续：成功与失败 p.11 作者测算另有40个进行中，人工统计，未含技术平台型 · 截至2023年 · 智慧芽等
分别是13和11。截至目前，仍有40个项目尚在进行中
多数涨幅10%以上海外授权方股价首日反应 p.14 作者测算14项样本 · 2015-2022 · Choice等
涨幅都在10%以上，即使下跌的公司幅度也基本较小
16；12；16；25 个中国药企license-out交易数 p.18 作者测算依次为2010-2019合计、2020、2021、2022 · 2010-2022 · 公司公告、医药魔方等
2010-2019中国药企出海数量总和仅16个，在2020年一年迅速增长至12个
25 个2022年出海项目数 p.18 作者测算含多笔同一产品的区域授权 · 2022 · 公司公告等
2022年达到25个出海项目
8.955；58.255 亿美元2010-2019年累计首付款与里程碑 p.19 作者测算仅含披露金额；仅披露总额按里程碑处理 · 2010-2019 · 公司公告等
2010-2019年累计首付款为8.955亿美元，里程碑付款仅58.255亿美元
214 亿美元2022年里程碑金额 p.19 作者测算同比+79.2%，含科伦7款ADC近百亿美元 · 2022 · 公司公告等
2022年里程碑金额214亿美元，增幅达到79.2%
10.72 亿美元2022年首付款 p.19 作者测算同比-22.8%（图示） · 2022 · 公司公告等
10.72483
首付款1.75；里程碑93 亿美元科伦药业与默沙东7款ADC p.17 官方或公告2022年12月 · 2022 · 公司公告
首付款1.75亿美元，里程碑93亿美元
首付款5；里程碑45 亿美元康方生物与Summit依沃西单抗 p.17 官方或公告北美、欧洲、日本权益 · 2022 · 公司公告
首付款5亿美元，里程碑45亿美元，销售提成
首付款6.5；里程碑15.5 亿美元百济神州与诺华替雷利珠单抗 p.16 官方或公告北美、欧洲、日本 · 2021 · 公司公告
首付款6.5亿美元，里程碑15.5亿美元，以及销售提成
首付款2.63；里程碑9.8 亿美元百济神州与Celgene（后终止） p.15 官方或公告实体瘤海外，另股权投资1.5亿美元 · 2017 · 公司公告
首付款2.63亿美元、股权投资1.5亿美元、里程碑9.8亿美元，以及销售提成
65 个中国药企海外多中心III期临床项目 p.20 第三方机构涉及27家企业，截至2023年2月18日 · 2023-02 · Insight数据库
海外多中心III期临床项目数量已达65个，涉及27个企业
80.4对72.9 %泽布替尼对伊布替尼ORR p.22 第三方机构ALPINE终期分析，IRC评估 · 随访29.6个月 · 百济神州、ASH
泽布替尼组的ORR明显高于伊布替尼组(80.4% vs72.9%)
78.4对65.9 %泽布替尼对伊布替尼24个月PFS率 p.22 第三方机构HR 0.65 · 随访29.6个月 · 百济神州、ASH
24个月PFS率方面泽布替尼组也明显高于伊布替尼组(78.4% vs 65.9%，HR 0.65)
5.2对13.3 %房颤/房扑发生率 p.22 第三方机构泽布替尼对伊布替尼 · 随访29.6个月 · 百济神州、ASH
心脏房颤/房扑的发生率相对于伊布替尼组明显下降(5.2% vs 13.3%)
63.4对27 %AK112与帕博利珠单抗ORR（非头对头） p.23 作者测算一线PD-L1阳性NSCLC，不同试验 · 2022-2023 · 康方生物、默沙东
ORR 27% 63.4%
5472.7；2968.4 百万美元BTK抑制剂2022年美国与美国以外销售额 p.24 第三方机构伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼合计，美国占64.83% · 2022 · 公司财报
5472.7 2968.4
65 %BTKi美国销售额占全球比例 p.24 第三方机构约数 · 2022 · 公司财报
BTKi在美国的销售额占全球比例65%左右
52.0；28.9；57.8 %各期临床成功率：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期 p.26 第三方机构近万项临床试验 · 未注明 · Pharmapremia
Ⅰ期临床研究的成功率是52.0%，Ⅱ期临床失败率最高，成功率仅28.9%
企业案例
| 企业 | 市场 · 模式 | 做了什么 | 结果 |
|---|---|---|---|
| 百济神州 p.16 | 美国 · 授权/代理 | 2021年起将替雷利珠单抗、ociperlimab北美、欧洲、日本权益授予诺华；同时有14个国际多中心III期项目 | 泽布替尼ALPINE试验优效于伊布替尼；2021年授权公告首日股价-4.68% |
| 康方生物 p.17 | 美国 · 授权/代理 | 2022年12月依沃西单抗（AK112）授权Summit，北美、欧洲、日本权益 | 首付款5亿美元、里程碑45亿美元；首日+0.30%，首周+34.99%，首月+45.75% |
| 科伦药业 p.17 | 全球/不区分 · 授权/代理 | 2022年12月向默沙东授权7款在研ADC药物 | 首付款1.75亿美元、里程碑93亿美元；首周+22.94% |
| 荣昌生物 p.16 | 美国 · 授权/代理 | 2021年8月维迪西妥单抗授予Seagen，亚洲（除日本、新加坡）以外全球权益 | 首付款2亿美元，里程碑24亿美元 |
| 亿一生物 p.17 | 德国 · 授权/代理 | 2022年F-627分区域授权：德国、瑞士（APOGEPHA）、希腊塞浦路斯、巴西、美国（Acrotech） | 德国首付款40万美元、里程碑3850万美元；瑞士总金额697.5万美元；美国总金额2.37亿美元 |
| 和铂医药 p.17 | 全球/不区分 · 授权/代理 | 2022年4月HBM7022授予阿斯利康 | 首付款2500万美元，里程碑3.25亿美元 |
风险与门槛
- 出海进度不及预期：本土药企与欧美巨头在研发投入、产出效率上有差距；中美审评机制不同 p.26
- 授权后研发进度不及预期：入组慢、疗效安全性不确定；Ⅱ期成功率仅28.9% p.26
- 合作进展不及预期：错失与大公司合作或里程碑付款低于预期 p.26
- 数据统计偏差：人工统计可能遗漏 p.26
预测
- 随开发继续，top10 BD中将有更多品种成功上市 p.11未标明
- BTK抑制剂中泽布替尼、阿卡替尼销量迅速上升，未来放量潜力或较大 p.24未标明
时效提醒
数据截至2022年底至2023年初，此后授权交易、中美监管与资本市场环境、BTK药物销售格局均可能变化，交易金额和股价结论需更新。
读书笔记
1. 第2页空白；第12-13页为股价复盘图，只有事件标注，无可引用数值；第4页发起者构成图的文字与图中标签（46%、16%对“合作22%”）略有出入，仅引用文字。2. 第3页写“2010-2019年出海产品总和不到20个”，第18页明确为16个，与第15页清单16行一致；2020-2022年各年12、16、25与清单行数一致。3. 第19页文字称“2022年保持快速增长势头”，但图中2022年首付款10.72亿美元同比-22.8%，只有里程碑金额增长79.2%。4. 第14页称授权方首日下跌幅度“基本较小”，表内却有阿斯利康-14.93%、Arrowhead-17.4%、Xencor首月-34.51%。5. 第8页写样本“覆盖近24000家公司和近25000种产品的共计781项药物授权交易”，量级互相矛盾；第9页回归表中“全体”和“肿瘤类”的n分别为102和69，另一列也写69，疑有误。6. 值得记住：里程碑付款为潜在金额，未必兑现；2022年25笔里亿一生物F-627占5笔且金额很小。